Алицикло[b]пиридин-2-оны, содержащие трифторметильный заместитель: трехкомпонентный подход к синтезу и биологическая активность

Пиридиновый каркас широко распространён в природе и является важным структурным элементом многих биологически активных соединений и лекарств, включая алкалоиды и витамины. Особенно популярны пиридины, конденсированные с ароматическими карбоциклами, среди них производные хинолина и тетрагидрохинолина с широким спектром биоактивности от антибактериальной до антиаритмической. Не менее важные, но менее изученные пиридины, конденсированные с пяти- и семичленными циклами, входят в состав препаратов от аллергии, мигрени и деменции.

Разработка методов получения алицикло[b]пиридинов является важной задачей в поиске перспективных биологически активных молекул. Известно, что присутствие фторсодержащих фрагментов значительно влияет на физико-химические и биологические свойства соединений. Влияние атомов фтора необходимо также учитывать при выборе реагентов и планировании синтеза.

Исследование выполнено совместно с коллегами из Уральского федерального университета, Института дерматологии, венерологии и иммунопатологии и Пермского национального исследовательского политехнического университета и опубликовано в журнале «Journal of Molecular Structure».

Авторами предложен синтез циклопента- и циклогепта[b]пиридин-2-онов и 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-2-онов, основанный на трехкомпонентной домино-циклизации этил-4,4,4-трифторацетоацетата с циклокетонами и ацетатом аммония либо алкиламиния. Показано, что реакция протекает через образование альдоля из CF₃–3-оксоэфира и циклокетона — основного промежуточного продукта, который при последующей циклизации с амином дает ди- и моногидратированные бициклы. С помощью квантово-химических расчетов объяснены особенности образования гидратированных полупродуктов на примере реакции с гексиламином.

Согласно фармакокинетическому моделированию, все полученные бициклы имеют приемлемый ADME профиль. Среди соединений обнаружены эффективные антибактериальные, фунгицидные и обезболивающие агенты. В соответствии с молекулярным докингом, механизм их антигонорейного действия связан с подавлением синтеза клеточной стенки бактерий посредством блокирования PBP2, в то время как анальгетическая активность достигается за счет связывания с активным участком рецепторов TRPV1.

Таким образом, синтезированные гетероциклы являются перспективными для создания новых биоактивных молекул.

Источник: ИОС УрО РАН