Московские ученые описали неизвестный ранее вариант в гене редкого наследственного заболевания

Специалисты Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова (МГНЦ) и НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова выявили и описали неизвестный ранее вариант гена CEP290, ответственный за развитие синдрома Жубер.

Синдром Жубер — редкое заболевание из группы цилиопатий, названное в честь канадского педиатра Мари Жубер, которая впервые описала детей с характерными клиническими признаками: мышечной гипотонией, задержкой моторного развития, интеллектуальной недостаточностью, нарушениями зрения, патологией почек, печени и др. Его частота встречаемости оценивается в 1 случай на 100 000 новорожденных.

Заболевание развивается из-за нарушения функции первичных ресничек, которые присутствуют в большинстве клеток организма. Сегодня описаны варианты более чем в 40 генах, мутации в которых становятся причиной патологии. Среди них изменения в гене CEP290 встречаются наиболее часто.

«Клинические проявления различных форм синдрома Жубер достаточно типичны и при этом схожи между собой. Даже главный признак, «симптом молярного зуба», из-за изменений структуры мозжечка, которые видны на МРТ головного мозга, у пациентов может выглядеть совершенно по-разному. Кроме того, предсказать тяжесть клинической картины невозможно, только глядя на генетический вариант. И наоборот, оценивая клинические проявления, нельзя сказать, какой конкретно генетический вариант привел к ним», — рассказала один из авторов исследования, сотрудник центра коллективного пользования «Геном» МГНЦ имени академика Н.П. Бочкова Валерия Ковальская.

За генетической консультацией обратилась семья с тремя детьми: у 11‑летнего мальчика и 5‑летней сестры — сильная задержка развития, проблемы со зрением и нарушения в работе мозга. Раньше мальчику поставили предварительный диагноз «детский церебральный паралич». Для установления причины болезни ребенка направили на полногеномное секвенирование, однако исследование не выявило вариантов, приводящих к заболеванию.

Специалисты МГНЦ и НМИЦ АГП начали диагностический поиск с повторного осмотра пациента и точного описания всех клинических проявлений. Это позволило заподозрить синдром Жубер. Далее эксперты повторно оценили данные полногеномного секвенирования мальчика и выявили у него не описанный ранее вариант в интроне гена CEP290 на обеих хромосомах. Тот же вариант на обоих аллелях выявили у его пятилетней сестры, у которой отмечались похожие симптомы.

Интроны — это участки генов, которые не несут информацию о будущем белке и вырезаются при созревании РНК. Ранее считалось, что варианты в них не могут играть существенной роли в развитии наследственных болезней. Однако с развитием медицинской генетики стало известно, что патогенные варианты в интронах также могут влиять на возникновение заболеваний. Вариант, который выявили у пациента и его сестры, не был описан в базах данных и научной литературе, что и вызвало значительную сложность в интерпретации.

Специалисты ЦКП «Геном» МГНЦ провели серию научных экспериментов и установили, что из-за этого варианта нарушается функция гена CEP290, который влияет на формирование первичных ресничек.

«Этот случай в очередной раз ярко демонстрирует, насколько важно врачам описывать полную картину клинических проявлений пациента и предоставлять диагностическую гипотезу перед направлением на генетическое исследование. От этого зависит, какие генетические варианты вынесет в заключение лаборатория. Также важно пересматривать данные полногеномных и полноэкзомных исследований — это помогает в ряде случаев выявить причину заболевания, которую ранее могли упустить. Интронные варианты в генах, ассоциированных с синдромом Жубер, встречаются довольно часто, об этом необходимо помнить при поиске причины заболевания. Для семьи порой крайне важно установить точный молекулярный диагноз, поскольку это дает возможность планировать здоровую беременность с помощью ЭКО с преимплантационной диагностикой. Именно так поступила эта семья, в скором времени они станут родителями еще одного здорового ребенка», — отметила Валерия Ковальская.

Исследование выполнено при поддержке Минобрнауки России в рамках госзадания «Изучение этиопатогенетических механизмов формирования клинических и биохимических фенотипов генетических заболеваний».

Источник: Пресс -служба Минобрнауки России