Синтез и биологическая оценка гибридов пиридоксаля и амиридина как мультитаргетных агентов против болезни Альцгеймера
Пиридоксин, пиридоксамин и пиридоксаль являются основными формами Витамина B6, необходимого для нормального функционирования центральной и периферической нервных систем. Производные пиридоксина широко используются как платформа для создания потенциальных мультитаргетных агентов для терапии болезни Альцгеймера (БА), обладающих ингибирующем действием в отношении ацетилхолинэстеразы (АХЭ) и/или моноаминооксидазы, антиоксидантными и хелатирующими свойствами.
В продолжение работ, посвященных разработке мультитаргетных соединений, способных одновременно воздействовать на несколько патогенетических механизмов БА, предложены новые конъюгаты амиридина с производными витамина B6.
Исследование проведено коллективом ученых из нашего Института, Института физиологически активных веществ ФИЦ ПХФ и МХ РАН, Института биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова и Университета Мичигана. Работа опубликована в журнале «European Journal of Medicinal Chemistry».
Авторами получены новые конъюгаты амиридина, связанные с пиридоксимином и пиридоксамином алкиленовыми спейсерами различной длины. Все соединения являются эффективными обратимыми ингибиторами ацетил- и бутирилхолинэстеразы смешанного типа. Показано, что конъюгаты способны вытеснять пропидий из периферического анионного сайта АХЭ на уровне донепезила, а также ингибировать самоагрегацию β-амилоида. Соединения проявляют выраженную антиоксидантную активность, на уровне и выше тролокса. Полученные результаты согласуются с данными молекулярного докинга и квантово-химического анализа.
Методом спектроскопии в УФ- и видимой областях продемонстрирована способность иминовых производных связывать ионы биогенных металлов в растворе. Кроме того, конъюгаты продемонстрировали нейропротекторное действие в моделях окислительного стресса на клетках нейробластомы SH-SY5Y.
Представленные результаты свидетельствуют о перспективности конъюгатов амиридина с производными витамина B6 для дальнейшего развития в качестве кандидатов в лекарственные препараты против БА.
Источник: Пресс-служба ИОС УрО РАН