Синтез и биологическое исследование гибридов азаендиина, содержащих бензотиофеновый фрагмент, в качестве потенциальных противораковых агентов

Ендииновые антибиотики являются сильными цитотоксическими агентами, повреждающими ДНК с участием бирадикальных интермедиатов. В качестве исходного ендиинового каркаса был выбран азаендиин, конденсированный с бензотиофеном, который стабилен при комнатной температуре, но вступает в реакцию циклизации по Бергману при температуре 37 °C.

🌟 Авторами статьи были разработаны два подхода к конструированию гибридных молекул с помощью click-реакций:
(1) конъюгация ключевого ендиина с концевой тройной связью и различных азидолигандов с помощью CuAAC и
(2) присоединение амина к изотиоцианату для NCS-содержащего ендиина. В то время как CuAAC требует двухэтапного протокола, изоцианатный подход применим непосредственно для незащищенного NCS-содержащего ендиина.

Оба подхода были успешно применены для синтеза библиотеки гибридных молекул, содержащих ендиины, с триазольными или тиомочевинными линкерами, соответственно. Было обнаружено, что присоединение MGB-лиганда, подобного Hoechst, является наиболее многообещающей стратегией для достижения наномолярного уровня цитотоксичности ендиин-содержащего гибрида.

Скаффолд может служить очень эффективным линкером практически любых двухкомпонентных и даже трехкомпонентных гибридных молекул (см, например, работу сотрудников ИОХ РАН  и работу Дина Тосте с использованием похожего линкера, но только не 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового, а 3,7-диазабицикло[3.3.0]октанового скаффолда – последнее в рамках подхода «redox-activated chemical tagging»).

Результаты работы ученых из ИОХ РАН и СПбГУ опубликованы в журнале Organic & Biomolecular Chemistry.

Источник: Пресс-служба ИОХ РАН