Влияние N-функционализации амиридина на биологическую активность его конъюгатов как мультитаргетных агентов для потенциальной терапии болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера имеет многофакторную природу: её развитие связано с нарушением нейромедиаторных систем, накоплением β-амилоида и тау-белка, окислительным стрессом, митохондриальной дисфункцией, утратой синапсов и гибелью нейронов. Поэтому одним из перспективных направлений медицинской химии является создание мультитаргетных соединений, способных одновременно воздействовать на несколько звеньев патогенеза заболевания. Такие молекулы обычно объединяют два фармакофора, связанные подходящим спейсером.

В качестве одного из фармакофоров может использоваться амиридин – ингибитор холинэстераз, способный проникать через гематоэнцефалический барьер. Однако биологические свойства гибридной молекулы определяются не только выбранными фармакофорами, но и способом их соединения.

Этому вопросу посвящена междисциплинарная работа коллектива исследователей из нашего Института, Института физиологически активных веществ ФИЦ ПХФ и МХ РАН, Института биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова и Мичиганского университета, опубликованная в журнале «ChemMedChem». 

Авторами синтезированы конъюгаты амиридина с салицилимином/амином, содержащие амидоалкиленовый спейсер. Биологическая активность данных соединений изучена в сравнении с ранее полученными аналогами с аминоалкиленовым спейсером. Установлено, что N-ацилирование приводит к существенному снижению ингибирующей активности в отношении бутирилхолинэстеразы (~ в 35 раз для салицилиминового и ~ в 8 раз для салициламинового конъюгата). Также наблюдалась потеря анти-ацетилхолинэстеразной активности и способности блокировать самоагрегацию β-амилоида. Аналогичные эффекты обнаружены для модельного соединения N-гексиламиридина и его N-ацильного производного. Однако N-функционализации амиридина сохраняла способность конъюгатов влиять на АХЭ-индуцированную агрегацию β-амилоида и незначительно снижала их антирадикальную активность.

Квантово-химические расчёты и молекулярный докинг позволили объяснить наблюдаемые различия. N-ацилирование существенно снижало протонное сродство эндоциклического атома азота амиридина. В результате амиридиновый фармакофор существовал преимущественно в непротонированной форме, что препятствовало взаимодействию конъюгатов с некоторыми биологическими мишенями.

Полученные результаты подтверждают, что аминоалкиленовый спейсер более перспективен для создания мультитаргетных соединений на основе амиридина. N-Ацильная функционализация, в свою очередь, может использоваться для разработки более селективных ингибиторов бутирилхолинэстеразы умеренной активности. Работа выполнялась при поддержке РНФ, грант № 24-63-00016.

Источник: Пресс –служба ИОС УрО РАН